Pokud se Quattrocento vyznačovalo množstvím uměleckých center, v jejichž čele stála florentská „velká dílna“, stal se v příštím století hlavním centrem Řím. Zároveň se vyvíjí další umělecké centrum, které se v budoucnu stane velmi vlivným: Benátky.
Ale po prvních dvacet let Cinquecenta byla Florencie stále hlavním městem umění. Právě tam pracoval Raphael, který přišel studovat práci Leonarda, Michelangela a Fra Bartolommea a pochopit jemnosti anatomie, techniky světla a sentimentálního výrazu. Během svého pobytu ve Florencii maloval četné Madony, včetně krásného zahradníka plného něhy. V roce 1508, který byl do Říma povolán papežem Juliem II., Dostal rozkaz vymalovat osobní papežské pokoje (sloky) Vatikánského paláce, což bylo počátkem jeho intenzivní práce ve službách Svatého stolce.
Kromě těchto děl, pro jejichž realizaci si vytváří vlastní dílnu, se umělec věnuje malbě na stojanu, píše zejména Svatého Michala, jehož objednal Lorenzo Medici jako dar Františku I. Dnes je tento obraz součástí sbírky Louvre a také další - malý - sv. Michal a sv. Jiří, pravděpodobně psaný pro vévodu z Montefeltre.
Raphaelovy štětce navíc patří k několika nápadně pravdivým portrétům, například k portrétu Baldassare Castiglioneho. Po tři století byla Raphaelova práce nesmírně populární, a to i ve Francii. Vytvoření legendy kolem jeho jména bylo částečně usnadněno náhlou smrtí pána ve věku třiceti sedmi.